莽草酸(shikimic acid)是多种具有生物活性的莽草酸衍生物的合成原料[1],是被国际卫生组织推荐的惟一一个合成的抗H5N1亚型高致病性禽流感的特效药物磷酸奥司米韦(oseltamivir phosphatc,达菲)的关键成分[2-6].
目的介绍神经氨酸酶抑制剂对流感的预防和治疗作用.方法对近年来国外有关扎那米韦和奥司米韦的药理学、药效学及临床应用的文献进行检索和综述.结果扎那米韦和奥司米韦具有明显的抗流感病毒活性,对A,B型流感均有疗效,且不良反应小.结论神经氨酸酶抑制剂有望成为新的抗流感病毒药物.
对国内外有关扎那米韦、奥司米韦和已进入临床研究的派拉米韦的药动学、药效学和临床应用的文献进行检索和综述.介绍神经氨酸酶抑制剂对流感的治疗作用,增加公众对神经氨酸酶抑制剂的了解.
(-)-莽草酸经酯化、丙酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、还原开环和闭环反应得中间体环氧化物,之后经叠氮开环氧、staudinger反应合成氮丙啶中间体,然后再用叠氮开氮丙啶环、氨基乙酰化、还原叠氮基后与磷酸成盐得到抗流感病毒药磷酸奥司米韦.重点优化了丙酮保护、氮丙啶形成和叠氮还原3个步骤.避免了使用价格较贵的试剂,以及严格无水且易燃易爆的苛刻反应条件,总收率约为14%.
磷酸奥司米韦(oseltamivir phosphate,1),化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐,是美国Gilead Sciences公司研发的神经氨酸酶抑制剂,1999年10月首次在瑞士上市,商品名Tamiflu(达菲).本品为口服制剂,用于治疗A和B型流感病毒导致的流行性感冒,主要通过干扰病毒从被感染宿主细胞表面的释放减少病毒传播,是治疗高致病性禽流感(例如H5N1亚型病毒导致的禽流感)的有效药物[1～3].
莽草酸(shikimic acid,1),化学名为[3R-(3α,4α,5β)]-3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸,是合成抗流感药物磷酸奥司米韦(oseltamivir phosphate,商品名达菲)的原料[1～3].Singh等[4]曾综述了1997年以前1及其类似物的化学合成方法,主要有Diels-Alder反应、逆Diels-Alder反应、碳氢化合物转化法和奎宁酸转化法.Diels-Alder反应10年来进展不大,本文对后3种合成方法进行介绍(图1).
流感病毒神经氨酸酶抑制剂(Influenza virus neuraminidase inhibitors,NAI)是近年来开发的一类抗流感病毒药物中重要的组成,具有对各亚型流感病毒广谱、有效、低耐药、良好耐受性等优点,成为当前抗击人感染高致病性禽流感和新型A型HxNx流感病毒最主要的一类药物.扎那米韦、奥司米韦和帕拉米韦3个抑制剂能抑制多种A、B型流感病毒的NA活性,前两者早已上市.针对口服生物利用度不高,研发了帕拉米韦氯化钠注射液也已进入Ⅲ期临床.本文报道了国内外扎那米韦、奥司米韦和帕拉米韦3个抑制剂的研发历程、理化性质、作用机制、药效学、药动学、临床实验研究,并对国内外生产企业的研发动态进行了概述.
