支气管哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病,有一定家族遗传倾向,目前认为它是由环境因素和基因易感性相互作用而形成的多基因病.有关HLA Ⅱ类基因与支气管哮喘的关系国内研究甚少.
手(足)畸形是在新生儿中最常见的先天畸形之一,Flatt等[1]于1994年统计显示每626名新生儿中就有1名上肢畸形的患儿.此类畸形可以独立发生,也可以与其他手部和(或)足部畸形同时发生,还可作为综合征的一部分伴随其他症状出现[2].先天手(足)畸形的病因通常分为环境因素和遗传因素两类.遗传因素引起的畸形通常可分为单基因病、多基因病和染色体畸变3类.对于多数手(足)畸形来说,单基因疾病是主要的遗传病因.2009年1月至2011年10月我们应用连锁分析的方法,对我国山东省1个遗传性多指(趾)畸形家系的致病基因进行了定位研究.
遗传性疾病（简称遗传病）是指以遗传因素作为惟一或主要致病因素的一大类疾病，遗传因素以细胞水平的染色体数目或结构畸变和分子水平的基因改变为主。据统计，活产新生儿中患不同种类遗传病者占4％～5％，其中单基因病占1％，多基因病占2％～3％，染色体病占0．5％。约1％新生儿患严重畸形，0．5％有代谢异常［1］。随着临床遗传学的发展，分子遗传学等新技术的应用，使很多并不常见的遗传病得以诊断、治疗、预防并进行有效的产前诊断。
近年来,我国神经分子遗传学研究取得了可喜的进步.针对多种常见的单基因病开展了基因结构、基因突变与临床表型关系及分子机制的研究,并在基因诊断、症前诊断、携带者筛查及产前基因诊断等方面做了大量工作;对帕金森病、阿尔茨海默病、癫(癎)脑血管病等多基因病的研究力度也在加大;在蛋白功能及基因治疗方面亦开始起步.国内同仁的研究论文频频发表于较高层次的专业期刊[1-5],在国际上影响力日益增强.尽管如此,目前我国神经分子遗传学研究中仍存在一些问题和误区,我们对此加以探讨并提出对策.
动脉粥样硬化性脑梗死(atherosclerotic cerebral infarction,ACI)是一种多基因病,其分子机制和致病基因尚不清楚.我们探讨血小板内皮细胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)基因的Asn563Ser多态及血浆可溶性PECAM-1(sPECAM-1)水平与ACI的关系.
大约每1000名儿童就有1名出生时或者婴儿时期即患有重度或极重度耳聋(语前聋),发达国家的先天性耳聋有约50%是由遗传因素引起的.随着年龄的增长耳聋的发病率显著增长,据估计45岁以下大约有5%、80岁以上大约有50%有听力障碍.目前认为与年龄相关的迟发性耳聋,或者老年性耳聋是多基因病,而遗传因素是其中的重要因素.
在临床医学各科的遗传性疾病中,神经系统遗传病的地位举足轻重.但上世纪50年代以来,由于受各种因素的干扰,我国神经系统遗传病的研究极其滞后.近20年来,通过国内学者的共同努力,神经遗传病的研究取得了长足进步,特别是肝豆状核变性、假肥大型肌营养不良、遗传性共济失调等单基因病,以及线粒体遗传病和朊蛋白感染的研究成果最为显著.面临世纪之交的人类基因组计划的巨大挑战,我们应抓住机遇,充分利用我国丰富的遗传资源和各种新技术,加快发展我国神经遗传病的研究.今后研究的方向应是:1.建立神经遗传病的基因库:2.加快神经系统多基因遗传病的研究:3.进一步加强神经遗传病的分子发病机制的研究,特别是蛋白质水平的研究:4.逐渐普及神经遗传病的基因诊断,提高诊断水平:5.系统地开展神经遗传病的预防工作:6.争取在干细胞治疗和基因治疗方面取得突破性进展.
目的探讨中低度近视眼与遗传的关系.方法对51对双生子进行扩瞳视网膜检影验光,视力不良者进行眼科常规检查及眼底检查,统计中低度近视眼的发病情况,并分别计算单卵双生和双卵双生发病一致率及遗传率.结果单卵双生和双卵双生发病一致率分别为77.27%,31.03%;中低度近视眼的遗传率为67.04%.结论遗传因素对中低度近视眼的形成起重要作用,并且其遗传因素大于环境因素,其遗传方式为多基因遗传.
生物信息学是生命科学大系中的新生学科,它的科学价值和意义超越该学科的本身.生物信息学的出现代表了西方生物医学界从单因素分析为主的思维模式向整体观、全面地阐明生命活动的分子水平物质基础,破译基因与环境各类条件的互动并量化其作用的深度与广度.总之,这是生命科学哲学思想划时代伟大变革的开端.毫无疑问,生物信息学是当代医学向顶级发展的核心和原动力.
在过去的20余年里,糖尿病病因研究进展最快的莫过于发现线粒体糖尿病、青少年的成人发病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)、胰岛素基因或胰岛素受体基因突变所致糖尿病等等一系列单基因突变糖尿病.1999年WHO将这些单基因突变糖尿病与内分泌病、胰腺外分泌病、药物、感染等所致糖尿病及可能和糖尿病相关的遗传性综合征等归为特殊类型糖尿病.在以往被认为多基因病的2型糖尿病中,有相当一部分被证明是遗传异质性所致,即受单个主基因控制.随着特殊类型糖尿病研究的深入,将为预防、延缓胰岛β细胞功能衰竭和减轻胰岛素抵抗寻求新的治疗方法提供新途径.
绝大多数疾病的发生发展都是遗传因素与环境因素相互作用的结果,因此近年来从遗传学角度对致病基因(单基因病)和疾病易感基因(复杂性状多基因病)进行定位、鉴定和遗传流行病学的研究逐渐成为热点,国内外刊物发表相关的论文与日俱增.本文拟对该类研究中某些值得注意的问题作一讨论,以期抛砖引玉.
高血压病是心血管系统最常见的疾病之一.近年来,有关高血压发病机理的研究甚多,因系多基因病,故很难找到一个主要的致病基因.G蛋白β3亚单位(G-Protein β3 subunit,GNB3)基因多态性的检测,为高血压、肥胖、胰岛素抵抗等相关因素的研究提供了新的路径.
肿瘤从本质上说是一种多基因病,其发病涉及多阶段的基因事件,最终导致正常细胞转变成肿瘤细胞.
支气管哮喘是一种常见的疾病,近年来随着大气的污染加重,哮喘在世界各国的发病率呈上升趋势.1950～1997年,日本的哮喘的病死率升高[1];而美国儿童哮喘的流行率从1980～1996年平均每年增长4.3%,疾病负担亦加重,哮喘已经严重威胁人类的健康[2].目前认为,哮喘主要是气道慢性非特异性炎症,是一种多基因病,其发病由环境和遗传共同作用所致.STAT6是JAKs-STATs传导通路中的重要因子,哮喘的发病机制中很多因子都涉及STAT6.STAT6基因位于人类12q13-24,此为过敏性疾病如哮喘等的重要候选基因.本文阐述了近年来STAT6及基因研究在哮喘发病中的地位和作用.
原发性IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)首先由Berger在1968年报道,它不是单一疾病,而是一组以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的临床综合征.IgA肾病是目前国内外最常见的原发性肾小球肾炎,该病占原发性肾小球疾病的10%～30%,亚洲国家如中国、日本、新加坡等发病率较高,为45%～50%.迄今为止,IgA肾病的发病机制尚不十分清楚,目前认为感染、免疫反应、炎症介质、遗传与IgA肾病发病有关,且越来越多证据表明IgA肾病具有种族、地区遗传性和家族遗传性,遗传因素在IgA肾病的发生中起重要作用,可能是一种多基因病.近年来,随着分子生物学、分子遗传学的发展和人类基因组计划的基本完成,遗传因素的致病作用越来越受到人们的关注,本文就IgA肾病相关基因的研究进展作一综述.
支气管哮喘是一种以气道高反应性和慢性炎症为特征的变态反应性疾病,其发病涉及遗传、免疫、环境等诸多因素.目前研究认为该病是由环境因素和基因易感性相互作用而形成的多基因病.外环境致敏物质是哮喘发生的诱因.谷胱苷肽S-转移酶是机体重要的Ⅱ相代谢解毒酶,可分为α(GSTA1)、μ(GSTM1b)、ψ(GSTM1a)、ρ(GSTP1)、δ(GSTT1)等.其中GSTP1在肺泡、肺泡巨噬细胞和支气管中表达量较其它型多[1].目前已知GSTP1基因有2个多态位点,分别位于5号外显子和6号外显子内,并发现5号外显子105位点氨基酸基因多态性与肿瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病易感性有关[2,3].本文通过分析沈阳市大气污染不同地区的哮喘病人和正常对照组GSTP1基因第5外显子多态性(A/G)与哮喘的相关关系,以及与大气污染的交互作用,初步探讨哮喘的发生机制.
系统性红斑狼疮(SLE)是常见的自身免疫性疾病,其病因及发病机制复杂,其诊断需要根据临床症状、体征及自身抗体的检查,在11项临床诊断标准中满足分类标准4项及以上者可诊断为SLE[1,2].该病也是一种典型的异质性疾病,其男女发病率大概为1∶9,好发于育龄妇女[3].研究表明,此疾病与遗传、免疫、药物、激素及病毒感染密切相关,是一种多基因病,有明显的种族、家族聚集性.近几年有学者研究发现SLE患者自身抗体与HLA呈强相关.为了探讨湖北汉族女性SLE患者与HLA-DRB1基因及自身抗体的关系,笔者通过对其自身抗体检测与HLA-DRB1基因分型并统计分析,现报道如下.
基因是遗传的基本单位,存在于细胞核内的染色体上,可以通过复制把遗传信息传递给下一代.基因控制了所有遗传性状的密码,如不同人种之间肤色、头发、鼻子、眼睛等不同,都是基因差异所致.我们的基因是从父母那里来的,他们各提供了一半的基因.目前对疾病比较科学的解释是:疾病是基因遗传和后天因素共同作用的结果.任何疾病都和基因有关,单个基因突变引起的遗传病叫单基因病;多个基因突变引起的病叫多基因病.
2型糖尿病是多基因病,基因的存在只是提供了罹患可能,不等于必然发病;它的发生还取决于后天因素的影响,一般需经三阶段.
食管小细胞癌(Small cell carcinoma of esophagus,SCCE)是一种比较罕见的食管原发恶性肿瘤,可能来自于APUD细胞或多向分化潜能的干细胞.其恶性程度高,发展迅速,较早出现淋巴或血道转移,预后很差.肿瘤是一种多基因病,在其发生和发展过程中存在多个癌基因或抑癌基因的异常,但目前人们对肿瘤基因在SCCE发病机制中的作用了解还很少,国内外也少有报道.
目的 原发性高血压是世界上公认的多基因疾病.尽管人类基因组计划的完成大大加快了许多单基因疾病的基因的鉴定,但与原发性高血压相关基因的克隆仍然是生物医学研究面临的巨大挑战,其日益高涨的发病率及心血管并发症的高死亡率向人们提出了一个非常紧迫的问题,即怎样才能有效鉴定原发性高血压这个多基因疾病的相关基因.早在一百多年前,研究者就发现高血压有着明显的性别差异.并且,在许多少数民族人群中,男性与女性相比,不仅有着有着较高的平均生理血压值,而且还有着较高的高血压发病率.使男性有着较高生理血压值的基因或遗传多态性可能是高血压的易感因素,而激素相关基因或印迹基因则被认为参与了生理血压和高血压的性别差异的形成.此外,在临床实践中,血压的性别差异对促高血压药物或抗高血压药物的反应也有着显著的临床意义.因此,较好地了解血压的性别差异的分子遗传学可以有效地完成高血压形成相关基因鉴定,并最终促进高血压病的诊断和治疗的发展.本文主要揭示了血压的性别差异现象及其在基础血压研究和高血压相关的临床实践中的影响.
一、高血压治疗的问题、知晓率、用药率、控制率低(防与治兼顾)如何改善?1.评估CVD危险度,找出高危病人、临界单纯收缩期高血压(PP. art stiff).2.提高药物治疗的顺应性(efficacy/side effect↑).3.多基因病特点,低计量联合用药(每日1片!)列为一线.
就肾脏病的病因而言,单基因遗传病在肾脏病领域还是非常少见的,而绝大多数常见的成人遗传性疾病是复杂多基因病.由于复杂性疾病的异质性、多基因遗传的差异性和单个基因贡献的微效性等原因,自1918年Fisher首次提出"多基因遗传"的概念至今,探索复杂性疾病遗传基础的工作长期以来十分艰辛并进展缓慢.
IgA肾病(IgAN)是一种多基因病,其发病可能与HLA连锁的某些基因(HLA-DR4、A、B、DQ)有关[1].肿瘤坏死因子(TNF)位于HLA-Ⅲ抗原基因簇内,因此TNF基因可能是IgA肾病的易感基因.本研究分析IgA肾病患者临床特征与TNF-β基因多态性的关系,了解内蒙古地区汉族TNF-β基因多态性与IgA肾病各种病理类型的关系.
人类基因组计划的实施为人类遗传性疾病的研究提供了理论基础.在人类基因数据库中,已有数千个确定的人类基因与已知的人类疾病有关[1].遗传学专家将在最近几年内,对大量单基因病的致病基因进行定位,并通过经典方法,对多基因缺陷而引起的多基因病进行深入的研究.通常所采用的快速基因疾病诊断方法,多集中于单基因疾病的诊断,通过对那些进化与人类相隔较远,却又与人类有一定相关性的简单模式生物体(如酿酒酵母、果蝇、线虫类、斑马鱼等)进行分析,将对人类疾病相关基因功能的研究起到较大的作用.
1865年,Mendel著名的碗豆杂交试验,揭示了生物体内存在有决定遗传性状的因子.在Mendel遗传学研究的基础上,Morgan提出了基因学说.1953年,Watson和Crick阐明了DNA的双螺旋结构,从而使基因这一抽象的概念具有了确切的物质内容,也为基因医学和基因组医学的创立奠定了基础.基因是有遗传意义的DNA片段,基因组则是全部遗传物质(包括基因和非基因序列)的总和.人类基因组可以被认为是一本巨大的百科全书,一个用30亿个字母书写成的没有任何标点符号的硕长句子,基因则是这个长句子中一个独立片段,相当于一套加密的指令.从此,人类对生命现象和疾病本质的认识逐渐向分子微观水平深入,越来越多地了解到许多疾病的发生、发展机理都是由生物分子及其相互作用所致,而生物分子中起关键作用的就是基因及其表达产物蛋白质.因此,从本质上说,几乎所有的疾病都可以认为是"基因病",并可归纳为单基因病(如镰刀状细胞贫血症)、多基因病(如恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、精神神经性疾病等)和获得性基因病(如艾滋病、肝炎、结核病等)3大类.
遗传病通常是包括一切由遗传物质改变导致的疾病,包括染色体病、基因病、多基因病和体细胞遗传病等,涉及人体的多系统、多脏器,严重威胁人们的身体健康乃至生命.目前的研究认为膜性肾病(membranous nephropathy,MN)的发生也与遗传有关,但由于研究方法和研究角度的不同,所得的结果不尽相同,有的还有较大出入,笔者总结了目前国内外在这方面的研究,现综述如下.
传统疾病诊断，是以疾病或病原体的表型改变为依据的表型诊断。由于疾病的表型改变往往出现较晚，当表型改变出现时，基因型的改变早已出现。因此，只针对表现性的诊断，容易错过治疗的最佳时期。大量遗传学与分子生物学的研究表明，除外伤外，人类疾病几乎都与基因有关。和基因相关的疾病大致可分为三类：单基因病（由一个基因位点突变引起），多基因病（遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素的影响。与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只是有遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用），获得性基因病（由病原微生物感染引起的感染性疾病）。我们经常提到的常见疾病即为其中的多基因病，它具有明显的遗传异质性、表型复杂性及种族差异性就等特征。
原发性高血压(essential hypertension,EH)是一种由环境因素和遗传因素共同决定的复杂多基因病,具有明显的家族聚集现象,其发病的确切分子生物学机制仍不十分明确.目前对EH研究一般采取候选基因法和全基因扫描,在众多的候选基因中,肾素-血管紧张素(renin-angiotensin system,RAS)系统在水电解质平衡、细胞生长、组织纤维化等方面都起十分重要的作用,编码该系统的基因很可能就是EH的相关基因,其相关基因研究一直备受各国学者的关注.RAS系统主要成分包括血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)、肾素(renin)、血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)和血管紧张素Ⅱ型受体(angiotensin Ⅱ receptortype,ATR)[1].本文对RAS系统基因多态性与EH的关系做一介绍.
