肝素酶(hpa)是裂解硫酸乙酰肝素蛋白多糖的惟一酶类,能破坏细胞外基质及基底膜,并参与肿瘤血管生成,与肿瘤的侵袭转移密切相关.hpa也由此逐渐成为引人注目的抗肿瘤治疗新靶点,其抑制剂的研制可望为抗肿瘤治疗开辟新的途径.本文综述了hpa的结构与功能,对肿瘤转移的促进作用与机制,以及hpa抑制剂作为抗肿瘤新药的最新研究进展.
目的探讨硫酸乙酰肝素蛋白多糖基因(HSPG)多态性与中国汉族人2型糖尿病肾脏并发症之间的关系。方法应用限制性内切酶BamHI的PCR-RFLP法，检测190例非DM对照和136例2型糖尿病伴或不伴肾病者的HSP G多态性基因型。结果正常白蛋白尿组和异常(微量和大量)白蛋白尿组之间BamHI HSPG2等位基因频率和基因型频率无显著性差异，非DM对照组和糖尿病组之间B amHI HSPG2等位基因频率无显著性差异，但基因型频率的差异有统计学意义。结论中国汉族人BamHI HSPG2多态性与2型糖尿病肾脏并发症的发生无显著性相关关系，但其基因型频率似与糖尿病发病有关。
阻止肿瘤细胞扩散与转移的细胞外基质和基底膜屏障,主要由结构蛋白(包括胶原蛋白、层粘蛋白与玻璃体结合素等)和糖氨聚糖2种成分构成.糖氨聚糖的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proglycan,HSPG),HSPG主要由1个核心蛋白和数个与之共价连接的线性硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)侧链组成.在过去十几年中,有关肿瘤转移机制的研究大多集中在底物为结构蛋白的一些蛋白酶(如基质金属蛋白酶、胶原蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶等)上,而对以糖氨聚糖为底物的肝素酶(heparanase)的研究则为多数学者所忽视.
碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)通过由4个高亲合力酪氨酸激酶受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)和细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans,HSPG)组成的双受体系统发挥生物活性[1],其中串珠素(perlecan)是一种重要HSPG,是bFGF的辅助受体,并且bFGF与perlecan的结合是bFGF与其高亲合力受体相结合的必要条件.
多配体蛋白聚糖-4(syndecan-4)是广泛表达于细胞膜表面的蛋白多糖,它不仅可作为“共受体”参与多种生长因子的信号转导,而且可作为细胞骨架蛋白和细胞外基质的桥梁,参与调控细胞的黏附、增生和迁移,为近年来肿瘤、心血管系统等诸多领域的研究热点.在眼科领域,syndecan-4与脉络膜新生血管形成、小梁细胞骨架蛋白重构和创伤后愈合反应有关.本文对syndecan-4的分子结构、功能和在眼科领域的研究前景进行了综述.
目的 观察氨基胍(Ami)与维生素C (Vit C)合用是否可通过抑制糖基化和氧化应激对糖尿病大鼠主动脉起到保护作用.方法 腹腔注射链脲佐菌素诱导建立1型糖尿病大鼠模型,Ami, Vit C和Vit C+Ami治疗组分别ig Ami 100 mg·kg-1,Vit C 100 mg·kg-1或Vit C 100 mg·kg-1+ Ami 100 mg·kg-1,每日1次,给药16周.观察大鼠的一般状况;血糖、血清甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、糖化血红蛋白(HbA1c)和糖化低密度脂蛋白(G-LDL)水平;HE染色及免疫组织化学检测主动脉内膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)表达.结果 与模型组相比,Ami和Vit C可增加糖尿病大鼠的体重,但对血糖水平无影响;Vit C 降低TG 、TC和LDL水平,显著提高HDL水平,Ami 及Vit C 明显降低HbA1c和G-LDL水平,并增强主动脉HSPG表达.Ami+Vit C 的治疗作用较Ami及Vit C更为明显,但所有的观察指标未恢复至正常组水平.结论 Ami和Vit C无降血糖作用,但可通过抑制糖基化和氧化应激对糖尿病大鼠主动脉起到保护作用.
目的 观察降脂通脉方对ApoE基因敲除小鼠实验性动脉粥样硬化肝脏基底膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖HSPG的调节作用.方法 将C57/BL小鼠12只设为正常对照组,ApoE基因敲除小鼠36只随机分为3组:模型组、降脂通脉方组、舒降之阳性对照组.正常对照组、模型组予生理盐水灌胃,给药组按正常人每公斤体重10倍的量灌胃90 d后,全自动生化分析仪测定血清血脂含量,用免疫印记法测定各组肝脏基底膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖的表达,用Quantity One 6.0软件进行光密度分析.结果 降脂通脉方组、阳性对照药组与模型组比较,总胆固醇、低密度脂蛋白水平均明显降低,有极显著差异(P＜0.001),治疗组间无显著性差异.降脂通脉方组、阳性对照药组肝脏基底膜HSPG表达与模型组比较明显上调,但与正常对照组比较则明显下调.结论 降脂通脉方对apoE-基因敲除高脂饲料喂养所致动脉粥样硬化小鼠具有降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白的作用,对该模型小鼠的肝脏基底膜HSPG表达有调节作用,而降脂通脉方对HSPG表达的上调,是防治动脉粥样硬化的机制之一.
目的 观察阿霉素肾病大鼠肾组织乙酰肝素酶(HPA)、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)的表达变化.方法 清洁级健康雄性SD大鼠随机分为对照组(NC组)和阿霉素肾病组(AN组),分别观察0、7、14、21、28天的24h尿蛋白定量,0、14、21、28天血清白蛋白、尿素、肌酐、甘油三酯和胆固醇水平以及肾小球HPA、HSPG、bFGF、PDGF表达的改变.结果 AN组造模后14、21及28天24h尿蛋白定量较同时间点NC组及同组前一时间点明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05)；同时AN组在造模后各观察时间点HPA与PDGF表达显著增多,且随观察时间延长增加,与NC组相比差异有统计学意义(P ＜0.05)；AN组在造模后各观察时间点HSPG表达较NC组显著减少,且随观察时间延长降低,差异有统计学意义(P ＜0.05)；bFGF在NC组及AN组各观察时间点表达均未见明显变化(P ＞0.05)；HPA表达与HSPG表达呈负相关(r=-0.757,P＜0.05),与PDGF表达及蛋白尿呈正相关(r=0.899,P＜0.05;r =0.868,P＜0.05).结论 HPA表达增加导致HSPG水解增多,同时释放出PDGF等因子,肾小球基膜的物理屏障和电荷屏障受损,促进蛋白尿的发生发展.
乙酰肝素酶是一种内源性糖苷内切酶,能特异性地水解位于细胞表面、细胞外基质及基底膜的硫酸乙酰肝素蛋白多糖为小分子片段.乙酰肝素酶普遍存在于转移性恶性肿瘤细胞中.乙酰肝素酶参与肿瘤血管生成,与肿瘤的侵袭、转移密切相关.研究表明肿瘤微环境缺氧与乙酰肝素酶的表达或活性具有密切的关系.
目的 通过观察肾复康Ⅵ号方联合泼尼松对阿霉素肾病大鼠模型疗效及肾小球电荷屏障影响,探讨肾复康Ⅵ号方治疗阿霉素肾病大鼠模型的机制.方法 将大鼠随机分为五组:正常组、模型组、中药组、泼尼松组、结合组.除正常组外,给予尾静脉注射阿霉素建立肾病大鼠模型,并对应给予药物干预.每周测定各组大鼠24 h尿蛋白定量,给药4周后检测各组大鼠血清白蛋白、肾脏组织病理变化及足细胞特异性蛋白足盂蛋白( PCX)、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)、乙酰肝素酶(HPA)的表达水平.结果 每周模型组的24 h尿蛋白定量比正常组均明显增高(P＜ 0.05);药物干预组的24 h尿蛋白定量与模型组比较均降低(P＜ 0.05);光镜下模型组肾组织内可见系膜细胞及基质轻度增生,肾小管内可见蛋白管型,肾间质严重水肿.各治疗组肾组织病变程度与模型组比较明显减轻.模型组PCX在肾小球基底膜上表达断裂不连续,HPA在肾小球内皮及上皮细胞大量表达;与模型组比较,各药物干预组的肾组织PCX表达增多( P＜ 0.05),HSPG表达无明显变化( P＞ 0.05),HPA表达减少( P＜0.05).结论 肾复康Ⅵ号方能够降低24 h尿蛋白定量,减轻肾脏病理改变,其机制可能与降低HPA表达水平,上调PCX蛋白的表达水平有关.
目的了解乙酰肝素酶在腹主动脉瘤(AAA)发病中的作用,探讨AAA新的发病机制.方法选取20例人体肾下AAA、5例正常腹主动脉(NA)及5例原发性肝细胞癌(HCC)组织标本,采用Northern杂交、免疫组织化学及计算机图像分析技术,检测乙酰肝素酶及其底物硫酸乙酰肝素酶蛋白多糖(HSPG)的表达以及微血管增生水平.结果 AAA组织乙酰肝素酶水平明显高于NA(P<0.01),而相当于HCC(P>0.05);HSPG表达则与之相反,与乙酰肝素酶水平及微血管密度均呈显著负相关.乙酰肝素酶与HSPG在腹主动脉(瘤)均以内外膜分布为主.结论乙酰肝素酶在基质水平参与腹主动脉结构损伤与重构,促进AAA形成.
乙酰肝素酶(heparanase,Hpa)是哺乳动物体内唯一能降解硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfateproteoglcans,HSPGs)的β-D-葡萄糖醛酸内切酶.HSPGs是细胞表面、基底膜和细胞外基质中重要的多聚糖成分.主要由一个核心蛋白和数个与之共价连接的线性硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)侧链组成.HS通过特殊的位点与基底膜和细胞外基质中的Ⅳ型胶原、纤粘连蛋白以及层粘连蛋白结合并相互作用.
恶性肿瘤要实现转移必须完成两个关键步骤:突破由基底膜(BM)和细胞外基质(ECM)构成的组织屏障和形成新生血管.硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate protoglycan,HSPG)作为BM、ECM和血管壁的主要成分之一,其降解对于肿瘤的转移具有重要的促进作用.经研究发现肝素酶(heparanase,HPA)不仅能直接降解HSPG,还可以协同碱性纤维细胞生长因子(bFGF)等生物因子,促进肿瘤细胞生长、血管生成和肿瘤转移[1].
胰岛淀粉样变是2型糖尿病的一个病理特征,该淀粉样沉积物由胰岛淀粉样多肽(IAPP/amylin)、载脂蛋白E(ApoE)和硫酸乙酰肝素蛋白多糖perlecan等构成,其中前者最为重要.目前胰岛淀粉样变有多种传说,其中最具说服力的是认为B细胞功能的改变,导致淀粉样纤维的形成,从而促进了IAPP的沉积,加剧了淀粉样变,引起2型糖尿病的发生和发展.
背景：在最早的胚胎发育阶段和器官形成期间，成纤维细胞生长因子家族成员的功能是维持祖细胞并介导祖细胞的生长、分化、存活和形态。成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。
目的：总结并讨论成纤维细胞生长因子信号通路对组织和器官的作用。
方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI：2010至2016年)和Medline数据库(2000至2016年)，检索词分别为“成纤维细胞生长因子，信号通路”和“Fibroblast growth factor，signaling pathway”语言分别设定为中文和英文。全面阐述成纤维细胞生长因子的信号通路的研究进展。
结果与结论：①共纳入47篇文献；②哺乳动物成纤维细胞生长因子家族的信号是由18个分泌蛋白组成，这18个分泌蛋白与4个信号酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体相互作用；③成纤维细胞生长因子配体与受体的相互作用是由蛋白质或辅助因子蛋白多糖和胞外结合蛋白来调节的；④活化的成纤维细胞生长因子受体使特定的酪氨酸残基磷酸化，调节与细胞质接头蛋白、RAS-MAPK、PI3K-AKT、磷脂酶Cγ和STAT细胞内信号通路的相互作用，4个结构相关的细胞内非信号的成纤维细胞生长因子相互作用来调节电压门控钠离子通道；⑤结果说明，成纤维细胞生长因子存在所有的组织和器官中，成纤维细胞生长因子信号通路异常与发育缺陷、损害对损伤的反应、导致代谢紊乱和癌症发病相关联。
胃癌的侵袭和转移涉及多个步骤,其中穿越由细胞外基质和基底膜组成的屏障是必不可少的一步.该屏障主要由两种成分构成:一是结构蛋白,二是糖氨聚糖,后者的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG).乙酰肝素酶(HPA)基因编码的蛋白质是惟一降解HSPG硫酸肝素(HS)侧链的核苷内切酶[1].我们先前的研究显示,HPA mRNA表达与胃癌淋巴结转移有关,且可能通过与CD44v6和基质金属蛋白酶(MMP)-7的协同作用参与胃癌的侵袭转移[1].
近年的研究显示,噻唑烷二酮类药物(TZD)具有不依赖于胰岛素增敏作用的肾直接保护作用,在未降低糖尿病大鼠高血糖水平的情况下,TZD可减少清蛋白尿,抑制肾小球系膜肥大及细胞外基质(ECM)增生.其可能的作用机制是:在高血糖状态下,TZD通过激活肾小球中二酰基甘油激酶(DGK),抑制二酰基甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)-细胞信号调节激酶(ERK)通路活性而改善肾小球高滤过状态、抑制ECM蛋白的过度产生.也有研究认为,TZD与改善硫酸乙酰肝素原多糖(HSPG)合成及硫酸化、从而抑制肾小球基膜(GBM)外疏松层的阴离子位点有关.此外,TZD可能通过调节肾小球系膜细胞的表型转化达到肾保护作用.
肿瘤细胞的侵袭、转移必须具备两个条件[1]:(1)肿瘤血管生成;(2)肿瘤细胞穿越由细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)和基底膜(basement membrane,BM)组成的屏障.该屏障主要由2种成分构成:一是结构蛋白;二是糖氨聚糖.其主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparansulfate proteoglycan,HSPG).HSPG主要由一个蛋白核心和数个与之共价连接的线性硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)侧链组成,参与一系列生理和病理过程[2].
目的：探讨Syndecan-1基因和HPA-1基因检测在结肠癌侵袭转移、预后评估中的临床价值。方法选择73例结肠癌手术切除的标本，包括结肠癌组织、癌旁组织和正常组织；采用荧光定量逆转录聚合酶链反应检测三组Syn-decan-1mRNA和HPA-1mRNA表达水平。结果结肠癌组织中Syndecan-1 mRNA表达水平显著低于癌旁组织和正常组织（P＜0．05），HPA-1 mRNA表达水平显著高于癌旁组织和正常组织（P＜0．05）；其中癌旁组织Syndecan-1 mRNA表达水平低于正常组织，HPA-1 mRNA表达水平高于正常组织，组间差异有统计学意义（P＜0．05）。肿瘤体积、分化程度、浸润程度、淋巴结转移、血行转移、肿瘤TMN分期与Syndecan-1mRNA表达正相关，与HPA-1mRNA表达呈负相关（ P＜0．05）。 Pearson相关性分析显示，结肠癌组织中HPA-1mRNA表达与Syndecan-1mRNA呈负相关关系（γ＝－0．724，P＝0．000）。结论 Syndecan-1基因和HPA-1基因检测对判断结肠癌侵袭转移、评价预后有着重要的作用，值得临床借鉴。
目的 探讨硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)基因多态性与中国汉族人群草酸钙肾结石易感性的关系.方法 以病例对照研究方法,提取143例草酸钙肾结石患者及157例健康对照者外周血标本基因组DNA,应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测并分析HPSG基因rs3767140位点单核甘酸多态性与草酸钙肾结石的关系.结果 HPSG基因等位基因频率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律,结石组GG+GT、TT基因型分布频率分别为69.23%、30.77%,健康对照组分别为79.62%、20.38%(P<0.05),TT基因型个体患结石的风险是其它基因型的1.736倍(95%CI=1.026～2.938),结石组与对照组等位基因G、T分布频率分别为:45.10%、55.90%和54.14%、45.86%(P<0.05),未发现HPSG基因多态性与草酸钙结石的复发相关.结论 HPSG基因多态性与草酸钙尿路结石有相关关系,TT基因型可作为草酸钙结石危险因素的标志.
乙酰肝素酶是目前发现的哺乳动物细胞中唯一能切割硫酸肝素蛋白多糖侧链-硫酸乙酰肝素的内源性糖苷酶,切割影响一系列生理和病理过程.对其深入研究将有助于揭示组织修复、发育、血管形成、自身免疫及肿瘤转移等生理和病理过程.本文就乙酰肝素酶分子特性及其在生理病理过程中的作用和表达调控的研究进展进行综述.
肿瘤细胞侵袭和转移必须经历两个过程:新生血管形成和肿瘤细胞穿过由细胞外基质(extracellular matrix, ECM)与血管基底膜(basement memberane, BM)组成的屏障[1].硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans, HSPGs)是这种屏障的主要构成成分之一.HSPGs主要由一个蛋白核心和数个与之共价连接的线性硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS)侧链组成.它能与细胞表面及ECM中的多种蛋白及因子结合,粘附于细胞表面,是ECM聚集和稳定的基础,并参与体内细胞粘附、迁移、分化和增殖过程,介导免疫反应和炎症发生、发展[2].而乙酰肝素酶(heparanase, HPA)是其特异性降解酶,通过降解ECM中的HS,释放活性物质,产生链式反应,加快血管生成,通过多种途径直接和间接促进肿瘤生长和转移.
Glypican-3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3,又称MXR7、OCI-5、GTXR2-2)是一种硫酸乙酰肝素蛋白多糖,作为一种膜性间质蛋白,在细胞生长和分化中起着重要作用.GPC3与各种肿瘤关系密切,包括肝癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌等,其在不同的肿瘤中发挥不同的作用,甚至可能起完全相反的作用.GPC3的机能具有组织依赖性,在一些肿瘤中,它是肿瘤抑制基因,但在另外一些肿瘤中,它像一种癌胚蛋白,GPC3的突变导致细胞增殖和细胞凋亡失去平衡,可能是肿瘤发生的重要原因.本文就该基因的结构和功能以及与各种肿瘤的关系研究进展作一综述.
目的 观察葛根素对糖尿病大鼠主动脉HSPG的影响.方法 利用链脲佐菌素腹腔注射法诱导建立1型糖尿病大鼠模型,将实验用SD大鼠随机分正常对照组、糖尿病组、葛根素治疗组.治疗16周,观察治疗期间及治疗后大鼠的一般状况、血糖(BS)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、糖化低密度脂蛋白(G-LDL),分离主动脉,HE染色及免疫组织化学检测主动脉内膜HSPG表达.结果 造模2组大鼠均出现血脂异常及主动脉病理形态改变.葛根素能改善基本状况,葛根素能降低糖尿病大鼠的三酰甘油(P＜0.05)、胆固醇(P＜0.05)、低密度脂蛋白(P＜0.05)、糖化血红蛋白(P＜0.05)、糖化低密度脂蛋白(P＜0.05),升高高密度脂蛋白(P＜0.05);葛根素增强主动脉硫酸肝素蛋白(P＜0.05)作用.结论 葛根素可以通过增强硫酸肝素蛋白对糖尿病主动脉具有保护作用.
硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan, HSPG)是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)中非结构蛋白的重要组份,其通过与细胞以及其它ECM的作用发挥生物学功能.乙酰肝素酶(heparanase)降解HSPG,从而影响许多病理生理过程.
