据估计,人类约90%的肿瘤是由环境和遗传因素共同起作用. 大多数环境致癌物是前致癌物,须经体内代谢活化才能发挥生物学作用,这些中间活性产物与生物大分子特别是DNA共价结合引起各种DNA损伤.如果不能及时予以修复,使损伤积累至一定程度就可能导致基因组不稳定性增加,癌基因活化和抗癌基因的失活,引起细胞增殖和分化失控,导致肿瘤的发生.因此机体DNA修复能力是除了代谢酶基因多态性外,影响机体肿瘤易感性的一个重要因素.
前段时间蒙牛牛奶被检出黄曲霉毒素超标,一时间被炒得沸沸扬扬,搞得人心惶惶.其实,我们应该理性地看待问题,不应该从此不喝任何牛奶.其实,黄曲霉毒素在很多食物中都有可能出现,最常见于花生、玉米和大米中.什么是黄曲霉毒素黄曲霉毒素(AF)是黄曲霉和寄生曲霉的代谢产物,具有极强的毒性和致癌性,它的毒性和结构有一定关系,一般二呋喃环末端有双键者,毒性较强,并有致癌性,比如AFB1、AFM1.AFB1进人人体内,经过体内代谢后,从前致癌物质变成终致癌物,经人体吸收后不会蓄积,一般停止食用一周后可以经粪便、尿液全部排出体外,但长期食用被AF污染的食物会导致肝癌,如果短期内大量食用还会造成中毒死亡.
细胞色素P450 2E1(CYP2E1)基因编码的氧化酶是环境前致癌物活化的关键酶之一.研究表明,CYP2E1基因RsaI、DraI位点的多态性可影响该基因的表达,从而影响肿瘤的发生[1].为此,我们用PCR-限制性片段长度多态性法研究食管癌非高发区CYP2E1基因RsaI、DraI位点的基因型,并探讨各基因型、吸烟、饮酒以及各基因型与吸烟和饮酒的交互作用与食管癌易感性的关系.
15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)广泛分布于人和哺乳动物的胃肠道、肺等正常组织中[1],可催化15-羟基前列腺素(PG)成为活性较弱的15-酮基PG,并可减少致癌物和前致癌物[2].最近研究显示15-PGDH表达缺失或减低与恶性肿瘤(如肠癌、肺癌等)的发生发展相关[3-5],但15-PGDH与胃癌之间的关系尚不清楚,本研究针对两者关系进行探讨.
细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)是一组结构和功能相关的基因编码的同工酶,其特征是与CO结合后在450nm处有吸收峰的含血红素的单链蛋白质.其主要功能是对内源性及外源性化合物进行生物转化.一些疏水性外来物质,经CYP转化后形成极性更大的物质,排出体外.某些情况下可能被转化为细胞毒、致癌、致突变作用更强的物质.因此,CYP的生物学效应具有双重性.其中CYP2E1是二甲基亚硝胺D-脱甲基酶,它不仅参与药物的代谢,而且还催化许多前致癌物和前毒物的活化过程.其活性存在明显的个体差异.本文对其在肝脏疾病中的意义作一简要综述.
细胞色素P4502C9(Cytochrome P4502C9,CYP2C9)基因编码蛋白在人类肝细胞微粒体中含量丰富,约占CYP总量的20%,仅次于CYP3A.CYP2C9能代谢许多不同性质的药物,并在前致癌物、前毒物和致突变剂的活化中也起到一定作用.1993年,国外从一个S-美芬妥英强代谢个体中分离出CYP2C9基因并发现CYP2C9基因含有9个外显子和8个内含子,全长约为55kb[1].其中,CYP2C9有多于50种单核苷酸多态性,最主要的有3种,即野生型CYP2C9*1、突变体CYP2C9*2和突变体CYP2C9*3.
恶性肿瘤是人类死亡的重要原因之一,其中肺癌在发达国家占全部恶性肿瘤死亡的第一位,在发展中国家肺癌死亡率也呈逐年上升趋势.研究表明80%以上的肺癌与烟草暴露有关,吸烟人群患肺癌的相对危险性比不吸烟人群高20倍之多[1].已有报道发现烟草中致癌物质在体外癌细胞株中诱发的p53突变与临床上肺癌组织中检测到的p53突变位点相同[2].但只有一小部分的吸烟者(<20%)可能患肺癌,显然机体对烟草烟雾中致癌物的敏感性有很大的个体差异.在烟草烟雾中致癌物多达55种,其中有两大类与肺癌密切相关,研究也较为深入.一类是多环芳香烃类(PAHs),代表物为苯并芘;另一类是烟草中特有的亚硝胺类,如NNK、NNA等.这些前致癌物在体内经代谢活化酶(Ⅰ相代谢酶)活化后,成为终致癌物,形成DNA加成物,造成细胞损伤;同时,它们也可由代谢解毒酶(Ⅱ相代谢酶)降解排出.这两类代谢酶活性的综合作用导致个体肿瘤易感性的差异.近10年来,关于代谢酶基因多态与肿瘤易感性的研究逐渐成为肿瘤分子流行病学研究的热点.本文就代谢活化酶及代谢解毒酶的基因多态性及其与烟草致癌物之间的关系作一简要综述.
1引言细胞色素P450(CYP是一种含血红素酶,广泛分布于从细菌到动物中,能代谢各种外源性和内源性化合物.动物肝微粒体中的CYP能代谢外源性物质,如药物、农药、环境污染物、前突变物和/或前致癌物.细胞色素P450 1A2(CYP1A2)能代谢芳香胺、杂环胺、黄曲霉素B1等许多类化合物.转CYP1A2的各种细胞系的建立为研究CYP1A2的功能提供了新的工具.到目前为止,已经建立的细胞系有细菌、酵母菌、昆虫细胞和哺乳动物细胞.最近,CYP1A2和其他微粒体电子转运系统如NADPH-细胞色素P450还原酶共同表达成功,提高了异源性CYP1A2的代谢能力.另外,为了重建杂环胺的完全代谢活化系统,建立了同时表达CYP1A2和二相酶(phase Ⅱ enzyme)N-乙酰转移酶的细胞系.各种永生的细胞系已经在毒理学试验领域内取得发展.下面按不同的细胞系说明它们的应用.
